Paradoxen som kan vara nyckeln till effektivare vaccin

Influensa, malaria, streptokockinfektioner, denguefeber… Olikheterna till trots finns en hel del gemensamt mellan dessa och andra sjukdomar när det kommer till hur vacciner för att bekämpa dem tas fram.Utanpå patogenen – oavsett om den är ett virus, bakterie eller parasit – finns en skog av proteiner fästade.

Ibland har dessa proteiner formen av ett garnnystan, såsom är fallet med HIV-viruset, och ibland ser de ut som ett träd med stam och krona, som är fallet med influensavirus och det coronavirus som orsakar Covid-19. I andra fall ser proteinerna ut som krokiga spagettistrån.

Det är dessa proteiner som är i blickfånget för alla dem som vill utveckla nya vaccin. Det är nämligen på dessa proteinsträngar immunförsvarets utskickade antikroppar hakar fast, med målsättningen att ta kål på inkräktaren.

Frånkopplade sin moderorganism är proteinerna ofarliga, men när de injiceras som vaccin reagerar kroppen likväl med att producera de eftertraktade antikropparna, som därmed står redo utifall sjukdomen någon gång skulle attackera. 

Oväntade fynd stakade ut en ny riktning

Men antikropparna fördelar sig vanligen inte jämnt längs med proteinsträngen, utan tenderar oftast att haka fast på en del av proteinet.

– Under alla år har forskare som utvecklar vacciner liksom tagit förgivet att det är smartast att kopiera upp de delar av proteinsträngen där flest antikroppar fastnar. Och det kan man ju förstå, det är ju väldigt intuitivt, säger Gunnar Lindahl, professor emeritus i medicinsk mikrobiologi och immunologi vid Lunds universitet, nu knuten både till LTH och till Medicinska fakulteten i Lund.

Under sin forskarkarriär har han lett en grupp som studerat hur framförallt bakteriella infektioner bäst bekämpas. När gruppen studerade infektioner som orsakas av streptokocker gjorde de några fynd som inte stämde med de modeller som fanns i litteraturen. Paradoxalt nog visade det sig att den del av ett protein som ger ett svagt antikroppssvar kan vara speciellt intressant för vaccinutveckling.

Som så ofta är fallet i forskning var det alltså ett oväntat fynd som stakade ut en ny riktning.

Lovande för malaria

De senaste åren har Gunnar Lindahl som professor emeritus ägnat den mesta av sin vakna tid åt att plöja igenom den omfattande vetenskapliga litteraturen för hur nya vaccin tas fram för en rad olika infektioner. Målsättningen har varit att utröna om det går att urskilja ett mönster för hur olika delar av proteiner genererar olika effektiva vaccin.

Och det finns ett mönster, enligt resultaten som sammanfattas i tidskriften Microbiology and Molecular Biology Reviews. 

Resultaten visar att de ganska få vaccinstudier, som endast använt de proteindelar som genererar ett svagt antikroppssvar, har den gemensamma nämnaren att de relativt sett varit mer effektiva än de som tvärtom, som brukligt, använder hela proteintråden.

Något vaccin som verkligen bygger på dessa antikroppsratande proteindelar finns inte - ännu. Intensiva studier pågår emellertid, speciellt med målet att utveckla nya och bättre vacciner mot influensavirus. Däremot har de nya tankegångarna knappast alls haft något genomslag vad gäller utveckling av vacciner mot bakterier eller parasiter.

– Jag hoppas verkligen man tittar närmare på detta. Det finns flera lovande möjligheter, exempelvis för den parasit som orsakar malaria. Behovet av ett effektivt malariavaccin är mycket stort och vissa data tyder på att den nya metoden skulle kunna leda till ett genombrott inom området.

"Stammen" mer robust än "trädkronan"

Det kan finnas ytterligare fördelar med att istället för att använda hela proteinet endast använda den ”bortglömda” delen, enligt Gunnar Lindahl.

– En anledning till att man måste ta nytt influensavaccin med jämna mellanrum är att det varje år uppstårförändringar i proteinets yttersta del, som kan liknas vid en trädkrona. Om man istället utgår från trädstammen, vilket man ännu inte gör, kan det vara så att det räcker med ett vaccin under en livstid. Därför försöker flera grupper nu utveckla en ny typ av influensavaccin som är baserat på den del av proteinet som utgör stammen. 

Coronaviruset har som bekant formen av en spikklubba, och spikarna utgörs av ett protein som i närbild liknar ett träd. De nya tankegångarna om vaccinutveckling är därmed i högsta grad relevanta för utvecklingen av vaccin mot det coronavirus som orsakar Covid-19.

– Alldeles färska studier visar att de antikroppar som bildas vid en infektion nästan enbart är riktade mot kronan. När man nu utvecklar vacciner mot Covid-19 är målet att de ska framkalla antikroppar mot kronan, även om antikroppar mot stammen kanske kunde vara minst lika effektiva.

Inte minst om det visar sig att coronaviruset varierar såsom influensavirus gör, kan det bli särskilt intressant att försöka utveckla nya vacciner baserade på ”stammen”, spår Gunnar Lindahl.

Överlevnadsstrategi för mikroorganismen

Varför de mer ratade delarna av patogenens proteiner tycks vara mer effektiva finns inga svar på, endast spekulationer.

– Mikroorganismer har funnits på jorden i miljardtals år. De har haft lång tid på sig att finjustera sig. För de mikroorganismer som orsakar infektioner är det säkert en överlevnadsfördel att en viss del av ett protein framkallar ett svagt antikroppssvar. Om denna del av proteinet är speciellt viktig för uppkomsten av sjukdom innebär ju frånvaron av antikroppar en stor fördel för patogenen. 

Överssiktsstudien publiceras i Microbiology and Molecular Biology Reviews "Subdominance in Antibody Responses: Implications for Vaccine Development"